巨蜥的天敌不是很多，一般都是同类和蛇，科莫多巨蜥的天敌是同类，由于巨蜥行动较为迟缓，容易被同类捕杀。因此，许多巨蜥常年栖息于密林之中，很少走出森林。科莫多巨蜥的天敌是蛇。当巨蜥在林间觅食时，一些有毒的爬行动物、蛇或其他爬行动物可能会从附近经过，从而成为巨蜥的捕食者。
巨蜥本来的数量不多，但经济价值很高，导致人们对其随意捕捉，使本来数量少的巨蜥达到灭绝的边缘。1989年已被列入中国《国家重点保护野生动物名录》，定为一级保护动物，同时已被列入《濒危野生动植物种国际贸易公约》。印度尼西亚还在科莫多岛上建立国家公园，以使当地的科莫多巨蜥家族壮大。